Zakaj in kaj morate vedeti o zdravilih
Pomembno je, da si pridobite osnovno znanje o farmakoloških metodah zdravljenja, saj ste kot strokovnjak vključeni v obvladovanje demence, četudi niste zdravnik. Razumeti morate, kako delujejo zdravila, kakšni so njihovi potenciali in nevarnosti in kako jih lahko zdravniki uporabijo za izboljšanje kakovosti življenja oseb z demenco. Vseeno pa je enako pomembno vedeti, da so zdravila le osnova za obvladovanje demence, da so njihovi učinki omejeni in da je treba farmakološko obravnavo dopolniti z nefarmakološkimi metodami.
Vrste farmacevtskih učinkovin, ki se uporabljajo pri demenci
Nekatere farmakološke učinkovine so posebej odobrene za izboljšanje ali stabilizacijo kognitivnih simptomov in vsakodnevnih aktivnosti pri demenci. Ta skupina zdravil se imenuje »zdravila za zdravljenje demence«. Sem spadajo zaviralci acetilholinesteraze in memantin.
Druge vrste zdravil se lahko uporabljajo za zdravljenje vedenjskih simptomov pri demenci, kot je apatija ali vznemirjenost, vendar se uporabljajo tudi pri psihiatričnih motnjah (depresija, tesnobnost, shizofrenija). Ta zdravila so antidepresivi in antipsihotiki (glej spodnjo sliko).
Vseeno pa so lahko potrebna tudi druga zdravila za zdravljenje drugih sočasnih stanj, kot je diabetes ali hipertenzija, in ki niso specifična za demenco.
Zdravila za zdravljenje demence
Zaviralci acetilholinesteraze in memantin se uporabljajo za zdravljenje ključnih simptomov demence, kot so motnje spomina in pozornosti ali upad pri opravljanju vsakodnevnih aktivnosti. Tem zdravilom je skupno to, da delno popravljajo spremembe v kemijskih spojinah, ki so v možganih prisotne pri komunikaciji med živčnimi celicami (glej spodnje poglavje o nevrotransmiterjih).
Zaviralci acetilholinesteraze nadoknadijo primanjkljaj acetilholina, kar je značilno zlasti pri Alzheimerjevi bolezni in bolezni Lewyjevih telesc. Memantin zmanjša toksične učinke glutamata, ki se v večji količini sprosti iz degenerirajočih živčnih celic.
Obširne klinične raziskave so pokazale, da inhibitorji acetilholinesteraze in memantin prinašajo koristi za kognitivne zmožnosti, opravljanje vsakodnevnih aktivnosti in splošno težavnost demence. Vendar pa so učinki omejeni. Pri osebah z demenco, ki se zdravijo s temi zdravili, je poslabšanje manj izrazito kot pri tistih, ki se ne. Ta razlika je primerljiva upadu kognitivnih zmožnosti v obdobju enega leta.
Nevrotransmiterji
Obstajata dve pomembni snovi, ki prenašata signale (nevrotransmiterji) in prispevata k ustreznemu delovanju možganov, zlasti spomina in pozornosti. Eden izmed teh nevrotransmiterjev je acetilholin. Proizvaja ga majhna skupina živčnih celic, ki se nahaja globoko v možganih. Acetilholin se prenese v veliko površinskih delov možganov (možganska skorja), kjer stimulira delovanje drugih živčnih celic. Pri Alzheimerjevi bolezni so živčne celice, ki proizvajajo acetilholin, ene izmed prvih, ki izginejo. To povzroči veliko pomanjkanje acetilholina, zato je nadomeščanje acetilholina smiselna terapevtska strategija za izboljšanje spomina in pozornosti in morebitno podaljšanje neodvisnosti oseb z demenco.
Drug pomembni nevrotransmiter je glutamat. Za razliko od acetilholina ga sintetizirajo živčne celice v najbolj zunanjih delih možganov (tj. možganski skorji) in je bistven za komunikacijo med temi celicami. Pri Alzheimerjevi bolezni celice, ki tvorijo glutamat, sčasoma izginejo. Ko degenerirajo, se povečane količine glutamata izločijo v okoliške živčne celice. Čezmerni naval glutamata pa le ne ovira običajen prenos signalov, temveč tudi preveč stimulira še dejavne celice in jih na koncu uniči. Zato je v poznih stadijih koristno delno zapreti kraj vstopa (receptorje) za glutamat.
Kako delujejo zdravila za zdravljenje demence?
Acetilholina v možganih se ne da nadomestiti s hrano ali v obliki jemanja tablet ali injekcij. Način za povišanje količine acetilholina v možganih je, da se inhibira encim, ki ga inaktivira, tako da ga razbije na stikih med živčnimi celicami (sinapsami) (Slika 1). Ta encim se imenuje acetilholinesteraza. Na voljo so trenutno tri učinkovine, ki lahko začasno zaustavijo ta encim: donepezil, galantamin, rivastigmin. Ta zdravila se imenujejo zaviralci acetilholinesteraze (krajše: zaviralci holinesteraze). Uporabijo se lahko v zgodnji in zmerni fazi Alzheimerjeve bolezni. Njihovi najpogostejši stranski učinki so odvisni od odmerka in obsegajo slabost, bruhanje, drisko in nespečnost. Memantin je učinkovina, ki zmanjša čezmerne in toksične učinke glutamata, tako da zapre mesta prejema (receptorje), kadar jih preplavi prenašalec (Slika 2). Memantin se uporablja v bolj poznem stadiju Alzheimerjeve bolezni. Ima malo stranskih učinkov, npr. omotica in glavobol.
Kakšne učinke imajo zdravila za zdravljenje demence?
Glavni učinek zaviralcev acetilholinesteraze na kognitivne zmožnosti ni izboljšanje, tj. boljše funkcioniranje, temveč zmanjšanje upada v primerjavi z neučinkovito spojino (placebom) (glej naslednjo sliko). Na primer, v Kratkem preizkusu spoznavnih sposobnosti (MMSE), ki obsega 30 točk, osebe z demenco, ki niso zdravljene, izgubijo med 2 in 3 točkami na leto. Takšen upad se nadomesti z zdravljenjem z zaviralcem holinesteraze, tako da kognitivna zmožnost ostane približno enaka v obdobju enega leta. Memantin ima podobne, a rahlo šibkejše učinke na kognitivne zmožnosti. Ker obe zdravili delujeta z različnimi mehanizmi, se lahko za izboljšanje učinkovitosti uporabi kombinacija zaviralcev acetilholinesteraze in memantina.
Kako se meri učinkovitost zdravil za zdravljenje demence?
Učinkovitost zaviralcev acetilholinesteraze ali memantina se izmeri tako, da se v času zdravljenja nadzirajo kognitivne zmožnosti in vsakodnevne aktivnosti z uporabo kognitivnih testiranj (npr. Kratek preizkus spoznavnih sposobnosti – MMSE) in pogovorov z negovalci. Od rezultatov teh testiranj in pogovorov je običajno odvisno predpisovanje zdravil za zdravljenje demence in povračila stroškov zanje s strani zdravstvenih zavarovalnic. Rezultati morajo pokazati izboljšanje ali stabilizacijo.
Antidepresivi in antipsihotiki
V času bolezni se pri več kot 80 odstotkih oseb z demenco razvijejo vedenjske motnje, ki lahko zahtevajo zdravljenje. Če je mogoče, se najprej uporabijo nefarmakološke metode. Če pa so vedenjske motnje resne ali postanejo nevarne za osebo ali druge in je treba takoj ukrepati, se zdravljenju z zdravili ni mogoče izogniti. Depresijo ali apatijo se lahko poskusi zdraviti z antidepresivi. Druge vrste vedenjskih sprememb (npr. vznemirjenost) ali simptomov psihoze (npr. halucinacije) lahko zahtevajo zdravljenje z antipsihotiki. Težava s temi zdravili je, da povzročajo močne stranske učinke, vključno s cerebrovaskularnimi insulti (kapmi) in večjo smrtnostjo (nevarnostjo za smrti).
Kaj si je treba zapomniti?
Uporabljajo se za izboljšanje ali stabilizacijo kognitivnih simptomov in vsakdanjih aktivnosti pri demenci. Zdravila za zdravljenje demence delno popravijo spremembe v kemičnih snoveh (večinoma nevrotransmiterjih acetilholinu in glutamatu), ki v možganih omogočajo komunikacijo med živčnimi celicami. Pri osebah z demenco, ki se zdravijo s temi zdravili, je bilo zaznano manjše poslabšanje kot pri tistih, ki se ne.
Zdravijo vedenjske simptome pri demenci, kot sta apatija ali vznemirjenost. Antipsihotiki imajo lahko resne stranske učinke, vključno s kapjo in večjo smrtnostjo, najbolj občutljive na to pa so osebe z demenco z Lewyjevimi telesci.
Več informacij …
To poglavje je namenjeno vsem, ki želijo izvedeti nekaj več o farmakoloških metodah zdravljenja Alzheimerjeve bolezni, poleg tega pa vsebuje tudi praktične podrobnosti o farmakološki terapiji pri demenci, npr. o shemah doziranja, glavnih stranskih učinkih in koristih kombiniranja zdravil.
Demenca pri Alzheimerjevi bolezni
Zaviralci acetilholinesteraze so odobreni za zdravljene blage do zmerne demence pri Alzheimerjevi bolezni. V prodromski fazi (»blagem kognitivnem upadu«) se niso izkazali kot učinkoviti. Poleg tega se jih ne sme uporabiti pri osebah, ki so že dosegle fazo hude demence. Dokler so opazni koristni učinki acetilholinesteraze v času demence (s testiranji in pogovori) in jo osebe dobro prenašajo, se lahko uporaba nadaljuje od faze zmerne do hude demence. Memantin je odobren za zdravljenje zmerne do hude demence (glejte spodnjo Sliko). Učinkovina se ni izkazala za dovolj učinkovito pri blagem kognitivnem upadu ali blagi demenci. Kombinacija zaviralcev acetilholinesteraze in memantina lahko izboljša učinke zdravljenja.
Blag kognitivni upad
Blag kognitivni upad (MCI) je običajno prodromska faza demence pri Alzheimerjevi bolezni. Pri približno polovici oseb, ki prejmejo diagnozo blagega kognitivnega upada, se ta razvije v demenco v roku nekaj let. Trenutno za zdravljenje blagega kognitivnega upada ni na voljo nobenega zdravila.
Za zdravljenje vedenjskih težav pri demenci iz katerega koli vzroka je treba dati prednost selektivnim zaviralcem ponovnega privzema serotonina (SSRI) pred starejšimi tricikličnimi antidepresivi in namesto klasičnih učinkovin je treba uporabiti atipične antipsihotike.
Vaskularna kognitivna motnja
Bolezni krvnih žil v možganih (cerebrovaskularne bolezni) so drugi najpogostejši vzrok za demenco. Najboljša možnost zdravljenja je obvladovanje vaskularnih dejavnikov tveganja, kot so hipertenzija, diabetes mellitus, hiperlipidemija ali bolezni srca. Dodatni učinek imajo lahko zaviralci acetilholinesteraze in memantin.
Bolezen Lewyjevih telesc
Pri bolezni Lewyjevih telesc je primanjkljaj acetilholina vsaj tako velik kot pri Alzheimerjevi bolezni, zato se lahko kognitivne funkcije izboljša z uporabo zaviralcev acetilholinesteraze. Pomembno je tudi ustrezno zdravljenje motenj v motoričnih funkcijah (parksonizem) z uporabo zdravila levodopa. Za osebe z demenco z Lewyjevimi telesci je zelo verjetno, da imajo nazorne vizualne halucinacije. Pomagajo lahko atipični antipsihotiki (kvetiapin, tiaprid) s previdno titracijo. Hkrati pa so ti pacienti posebej občutljivi na negativne učinke antipsihotikov (poslabšanje parkinsonizma). Tukaj nastane resna dilema glede zdravljenja. Tipičnih antipsihotikov se ne sme uporabiti pri osebah z demenco z Lewyjevimi telesci.
Frontotemporalne degeneracije
Učinkovitost farmakoloških metod je zelo omejena. Ni dokazov, da bi zaviralci acetilholinesteraze ali memantin prinašali kakršne koli koristi. Sodobni antidepresivi lahko izboljšajo vedenjske težave, ne pa tudi kognitivnih zmožnosti (npr. 100 mg trazodona trikrat dnevno). Atipični antipsihotiki (kvetiapin, risperidon) so lahko koristni.
Zaviralci acetilholinesteraze (donepezil, galantamin, rivastigmin) so odobreni za zdravljenje blage do zmerne demence pri Alzheimerjevi bolezni. Rivastigmin je odobren tudi za zdravljenje blage do zmerne demence pri Parkinsonovi bolezni. Ker bolezen Lewyjevih telesc in Parkinsonova bolezen nastopata skupaj, se lahko rivastigmin uporabi tudi pri demenci z Lewyjevimi telesci.
Načelo zdravljenja je doseči najvišji odmerek, ki ga priporočajo smernice in ga oseba z demenco še vedno dobro prenaša. Postopna titracija odmerka posameznih zaviralcev acetilholinesteraze je prikazana v Sliki 4.
- Galantamin 1 x 8 mg in rivastigmin 2 x 1,5 mg sta začetna odmerka. Višji odmerki so potrebni in terapevtsko učinkoviti.
- Donepezil 1 x 5 mg je že terapevtsko učinkovit odmerek.
V razredih zaviralcev acetilholinesteraze lahko spremenimo zdravilo za zdravljenje demence z drugim v primeru stranskih učinkov ali vprašljivega odziva na zdravljenje. Druga možnost je pustiti pacienta na prejšnjem odmerku, ki ga je dobro prenašal.
V primeru neželenih stranskih učinkov (slabost, bruhanje, driska) se lahko enkrat dnevno uporabi obliž z rivastigminom. Začetni odmerek je 4,6 mg/24 ur in se lahko poveča na 9,5 mg/24 ur.
Stranski učinki zaviralcev acetilholinesteraze
Pogosti stranski učinki so gastrointestinalni simptomi (slabost, bruhanje, driska, abdominalne bolečine) in nespečnost (glej naslednjo Sliko). Ta zdravila lahko včasih upočasnijo srčni utrip in povzročijo zoženje bronhijev (bronhokonstrikcija). Biti moramo previdni in oceniti prednosti in slabosti pri pacientih z bradiaritmijami (AV bloki, sindrom bolnih sinusov) in tistih, ki uporabljajo beta zaviralce. Zaviralci acetilholinesteraze niso primerni za paciente z resno astmo, kronično obstruktivno pljučno boleznijo in tiste z anamnezo gastritisa in želodčne razjede.
Stranski učinki zaviralcev acetilholinesteraze
- Gastrointestinalni simptomi (slabost, bruhanje, driska)
- Nespečnost
- Redki – upočasnitev srčnega utripa, bronhokonstrikcija
Memantin
Memantin je odobren za pozen stadij Alzheimerjeve bolezni, a se včasih uporablja tudi v obdobju pred njim. Osebe ga prenašajo izjemno dobro. Omotica in glavobol sta redka stranska učinka. Začetni odmerek je 5 mg enkrat dnevno in se povečuje za 5 mg tedensko do največ 20 mg enkrat dnevno, kar osebe običajno dobro prenašajo.
Terapija s kombinacijo zdravil
Ker zaviralci acetilholinesteraze in memantin delujejo z različnimi mehanizmi, se lahko za povečanje učinkovitosti uporabi terapija s kombinacijo obeh.
Kriteriji za predpisovanje
Predpisovanje zaviralcev acetilholinesteraze in memantina običajno uravnava zdravstveno zavarovanje in je odvisno od diagnoze in rezultatov kognitivnega testiranja (običajno Kratek preizkus spoznavnih sposobnosti – MMSE). Zdravila predpisujejo splošni zdravniki ali zdravniki s posebno specializacijo (pogosto nevrologi in psihiatri). Ti kriteriji se razlikujejo med državami.
Farmakološko zdravljenje razpoloženja in vedenjskih težav pri osebah z demenco
Depresija je zelo pogost simptom pri osebah z demenco in jo je treba ustrezno zdraviti. Antidepresiva trazodon ali mirtazapin sta primerna za bolnike z depresijo in sočasno nespečnostjo. Citalopram ali sertralin sta lahko učinkovita pri bolnikih, ki trpijo za tesnobnostjo ali depresijo brez nespečnosti.
Atipični antipsihotiki (tiaprid, kvetiapin) v najnižjem odmerku so indicirani pri zdravljenju vedenjskih motenj (npr. vznemirjenost) in simptomov psihoze (npr. halucinacij). »Začni z malim in nadaljuj počasi.«
Veliko nedavnih študij je obravnavalo razvoj monoklonskih protiteles proti beta-amiloidu (eden izmed patoloških zaščitnih znakov Alzheimerjeve bolezni). Vseeno pa učinek na preživetje pacientov še ni dokazan. Tudi učinek določenih peroralnih antidiabetikov na kognitivne funkcije je bil raziskan brez jasnega učinka. V iskanju pravega zdravila za Alzheimerjevo bolezen in drugih nevrodegenerativnih motenj je bilo narejenih še veliko drugih poskusov, na žalost pa od lansiranja zaviralcev acetilholinesteraze in memantina pred desetletji na trg še ni prišlo nobeno drugo zdravilo za zdravljenje demence.
